Met haar rol in het nog jonge domein van de ‘immuno-peptidomics’, waarbij kanker-specifieke antigenen, in de vorm van kleine eiwitten (peptiden), in tumoren geanalyseerd worden, werkt VITO mee aan wat straks kan uitgroeien tot een vorm van immuuntherapie die op maat is gesneden van de patiënt. Maar eerst is er nog veel meer data over de identiteit van die antigenen nodig, en die wil VITO samen met academische en industriële partners bekomen via een ‘identificatieplatform’ dat toelaat om de antigenen rechtstreeks in tumorweefsel te identificeren.
Bij immuuntherapie, die als kankerbehandeling de laatste jaren mooie resultaten kan voorleggen, is het doel dat het immuunsysteem van de patiënt tumorcellen zélf gaat opruimen, onder meer door ze beter te herkennen. Die herkenning gebeurt via zogeheten antigenen die door alle cellen worden geproduceerd en vervolgens ‘aangeboden’ aan specifieke immuuncellen – neoantigenen zijn antigenen die specifiek door tumoren worden aangemaakt en die het immuunsysteem toelaat om kankercellen van normale cellen te onderscheiden. De immuuntherapie is erop gericht om de reactie tegen deze neoantigenen door het afweersysteem te versterken (bv. door vaccinatie), zodat er een sterke(re) immuun-respons kan worden gegenereerd.
Antigenen identificeren
Om immuuntherapie goed af te stemmen is het belangrijk om te weten welke antigenen precies door de kankercellen worden gepresenteerd. Deze identificatie is vandaag nog niet optimaal. En dat komt doordat de voorspelling van de neoantigenen van tumorcellen gebeurt op basis van computermodellen, die vaak nog veel te weinig gebaseerd zijn op levensechte biologische data. Met behulp van het immuno-peptidomics-platform gaat men niet uit van voorspellingen maar worden de antigenen zélf gemeten en wordt hun structuur bepaald. Zo kunnen we de voorspellingsmodellen verbeteren en nieuwe antigenen ontdekken (die voordien niet werden voorspeld).
Met die voorspelling in de hand kunnen immunologen immuuntherapieën ontwikkelen bijvoorbeeld door de neoantigenen te gaan nabootsen in de vorm van kleine eiwitten (zogenaamde peptiden) die dan eenzelfde immuunrespons oproepen, zij het een veel krachtigere. Dit kan op verschillende manieren, via T-cel-therapie, mRNA-vaccins of het aanbieden van de peptiden zelf. Al deze therapieën hebben tot doel het eigen immuun-systeem te activeren en te versterken en de kankercellen op te ruimen. Dit is een vorm van vaccinatie tegen kanker, zij het dat de ziekmaker hierbij lichaamseigen cellen zijn – en waarbij de ‘natuurlijke’ reactie van het immuunsysteem dus wordt versterkt voor die specifieke patiënt met die specifieke tumor.
Maar om dit type immuuntherapie toe te passen is het belangrijk om de tumorspecifieke antigenen goed te karakteriseren. Bovendien verschillen ze per tumortype, maar ook van mens tot mens. Zo vormt deze strategie de basis van een vorm van gepersonaliseerde immuuntherapie.
Daarvoor zijn onderzoekers nu volop bezig een platform te ontwikkelen dat bruikbare neoantigenen kan identificeren én karakteriseren, en dit eerst bij darmkankertumoren – maar met het potentieel om het platform daarna uit te breiden naar andere kankertypes. Het onderzoek gebeurt in het kader van het door VLAIO ondersteunde ImmunoPepX-project, waarin behalve VITO ook de KU Leuven, de VUB, farmabedrijf Janssen en de Gentse start-up myNEO samenwerken.
Het platform wordt opgebouwd volgens een complementaire strategie waarbij neoantigenen van tumorcellen geïdentificeerd worden door een combinatie van een sterke bioinformatica-aanpak met verbeterde immuno-peptidomics (de analyse van immuungerelateerde peptiden), waarbij dit moet leiden tot de bepaling van zowel de specificiteit van neoantigenen als de reactiviteit van immuuncellen erop.
Topje van de ijsberg
Net zoals bij proteomics, het grotere broertje van peptidomics waarbij alle eiwitten van een cel of van een organisme in kaart worden gebracht, wordt ook bij peptidomics getracht alle peptiden te identificeren en te karakteriseren. Met dat verschil dat in beide domeinen slechts het topje van de ijsberg wordt geanalyseerd, maar dat onderzoekers bij proteomics tenminste weten hoeveel er nog onder water schuilt omdat we de eiwitten kunnen voorspellen op basis van de gekende genen. ‘Bij peptidomics kunnen we dit niet op dezelfde manier, omdat we geen complete referentie, zoals een genoom hebben en net geïnteresseerd zijn in wat afwijkt van wat we verwachten’, zegt Geert Baggerman van VITO en de UAntwerpen, die twintig jaar geleden al een doctoraat schreef over peptidomics en dus kan gezien worden als een pionier in het vakgebied. ‘Bovendien komt het er hier dus op aan datgene te identificeren wat afwijkt van de norm (gezonde cellen), waardoor we eigenlijk een naald in een hooiberg zoeken. Daarbij komt dat tumorcellen vaak maar heel weinig neoantigenen aanmaken, waardoor je al met heel hoge resolutie en gevoeligheid moet gaan kijken om ze te kunnen zien.’
De identificatie en karakterisatie gebeurt met hoogtechnologische apparatuur in gespecialiseerde proteomics-labo’s aan de UAntwerpen, onder meer met massa-spectrometers die moleculen kunnen onderscheiden op basis van hun moleculaire massa. Die apparatuur is uniek in ons land, al geldt dat evenzeer voor het specifieke domein van de immuno-peptidomics. ‘De eerste wetenschappelijke papers erover verschenen al even geleden maar pas sinds de laatste jaren is de technologie gevoelig genoeg’, zegt Baggerman. ImmunoPepX kan dan weer gezien worden als een eerste belangrijke samenwerking in dit domein, tussen zowel academische als industriële partners. Het project brengt complementaire expertises samen, waarbij die van VITO als hoge-resolutie-peptidomics kan worden samengevat.
In eerste instantie zal binnen het project een unieke dataset worden samengesteld op basis van klinische data van 15 darmkankerpatiënten. Baggerman: ‘Die zal een volledige screening omvatten van het DNA, het RNA, het proteoom, het immuno-peptidoom (de geïdentificeerde antigenen) en dit gecombineerd met analyses gerelateerd aan de immuunrespons. Eens we de dataset hebben, zullen we de neoantigenen van deze patiënten met zeer grote betrouwbaarheid kunnen voorspellen en ook valideren.’ Het fundamentele onderzoek kan ook dienen om algoritmes voor de identificatie en karakterisatie klaar te stomen voor toekomstig gebruik. ‘ImmunoPepX wordt zo het beste platform dat er zal zijn voor de analyse van neoantigenen, waarin bovendien alle noodzakelijke elementen worden geïntegreerd.’
Neoantigenen spelen niet alleen een rol bij kanker, maar ook bij andere aandoeningen zoals infectieziekten. Die worden natuurlijk ook bestreden door (hetzelfde) immuunsysteem. Daarbij zijn het geen woekerende tumorcellen die neoantigenen produceren en aanbieden, maar bijvoorbeeld cellen geïnfecteerd door viruspartikels. Op die manier biedt het immuno-peptidomics-onderzoek een breder perspectief op immuuntherapie, en dit vanuit een gepersonaliseerde aanpak waarbij de behandeling op maat wordt gesneden van de patiënt – waardoor de meest optimale immuunrespons kan worden opgeroepen.